地西他滨的实验步骤 (三氟甲磺酸锂作为催化剂)

2021-06-17 23:08:33 Summer 14

1.实验仪器与试剂

仪器: H97磁力搅拌器;DB30电子天平;HPLC采用岛津 SHI—MADCU仪(进样泵:Lc一10AT,检测器:SPD-10A)测定;熔点 采用wRs.1B数字熔点仪(温度计未校正)测定等。

试剂: 2-脱氧-D核糖,吡啶,对甲基苯甲酰氯,冰醋酸,乙酰氯, 5-氮杂胞嘧啶,六甲基二硅胺烷,三氟甲磺酸锂,甲醇钠,二氯 甲烷,甲醇。 

2.实验步骤 

 l-甲氧基-3,5-二-0-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D-呋喃核糖(2)的 合成: 四口反应瓶中加入15 g(112mm01)2-脱氧.D核糖、15mL 1%  HCl-CH30H溶液、90 mL甲醇,30℃反应30 min,加入0.375 mL 吡啶搅拌反应5 min,将反应液减压蒸干,得粘稠油状物。以75 mL 吡啶溶解并转移至四口反应瓶中,-10℃滴加33 mL(247 mm01)对 甲基苯甲酰氯,滴毕25℃反应12 h,加入60 mL二氯甲烷,搅拌 下慢慢加入90 mL 10%碳酸钠溶液,静置分层,水相以30 mL二 氯甲烷萃取,合并二氯甲烷相,依次以75 mL浓盐酸+150 g碎冰、 45 mL饱和食盐水洗,经无水硫酸钠干燥,抽滤,减压蒸干得粘 稠油状物2(42 g),直接用于下一步反应。

 1-氯-3,5-二-O-对甲基苯甲酰基-2.脱氧-D-呋喃核糖(3)的合成 :将2以75 mL冰醋酸溶解,转移至四口反应瓶中,加入4mL水, 10℃滴加15 mL乙酰氯的37.5 mL二氯甲烷溶液,加毕保温反应1h,抽滤,以少量冰醋酸:二氯甲烷=2:l冷冻液淋洗,滤饼以50 mL PE搅洗,抽滤,25℃加压干燥得白色粉末状固体3(22 g),收 率50.6%,mpl08~1 lO℃(文献:收率39.7%,mpl09~1 10℃)。

 1-(3,5-二-O-对甲基苯甲酰基-2-脱氧-D-D-呋喃核糖)-5-氮杂 胞嘧啶(41的合成 :四口反应瓶中加入5-氮杂胞嘧啶7.9 g(69.5 mm01)和六甲基二 硅胺烷(HMDS)130 mL,室温搅拌10 min后加入硫酸铵1.1 g,加热 至回流,反应液澄清后再反应2 h,减压蒸除过量的HMDS,浓缩 至干后得到固体,将固体以155 mL--氯甲烷转移至四口反应瓶 中,加入4.4 g(28.3 mm01)三氟甲磺酸锂,搅拌5 min后加入22 g (56.6 mm01)3,室温反应1.5 h,缓慢滴加25 mL 10%碳酸钠溶液, 抽滤(硅藻土助滤),滤液以l 10 mL饱和食盐水洗,无水硫酸钠干 燥,抽滤,加压蒸干,乙醇重结晶,得白色固体4(25.3 g),收率 96.3%,mp 20乒209℃,HPLC检测纯度97%,Ⅱ体与B体的比例为 1:3(文献:收率42%,mp205~208℃,a体与B体的比例为1:2)。

地西他滨(1)的合成: 四口瓶中加入75 mL干燥甲醇,1.45 g(27 mmoll甲醇钠,搅 拌5 min后加入25 g(54 mm01)4,30℃反应12 h,加入1.5 mL(27 ret001)冰醋酸,搅拌反应5 rain后降至10℃保温l h,抽滤,甲醇淋 洗,滤饼经甲醇重结晶得白色固体1(7.43 g),收率60.6%, rapl90--19l℃,HPLC检测纯度99.7%(文献:收率60%, mpl90~192℃,纯度99.5%。 


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